一文读懂 黑色素瘤的（上新）辅助治疗

荷兰临床审计研究所的 van Zeijl 将近期对乳癌的（一新）除此以外疗程同步进行了控制系统简要，文章发注记在 European Journal of Surgical Oncology。

西欧每年有数万人死于乳癌，其发病赴援仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期病患者的 5 年准确赴援分列 55～80% 和 40～78%，IV 期病患者的 1 年准确赴援为 35～62%。对于 I-IIIb 期病患者，疗程仍是疗程的奠基石，但无论如何改进术式，只不过有别于疗程都较难大幅度提很低准确赴援，必须借助除此以外疗程手段。

控制系统靶向疗程和特异适度疗法已被证实理论上，研究者检索了从 2000 年 1 月初到 2016 年 3 月初 I 到 III 期可切除乳癌的无关 II/III 期乳腺癌，以评估（一新）除此以外疗程对很低风险乳癌的。

除此以外疗程

除此以外疗程的乳腺癌主要之外所在移往淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年准确赴援 ≤ 50% 的 III 期术后的病患者，大多乳腺癌针对很低风险 II 期病患者或 IV 期病患者。疗程作法之外化疗、特异适度疗程、特异性、狂犬病、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 抑制剂（参看图 1）。

图 1 乳癌控制系统疗程的转变

1． 化疗

尽管自由基赴援仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移往适度乳癌的标准疗程方案，中所位肉食动物为 5.6～11 月初。由于既往研究样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度研究。

2． 特异适度疗程

特异适度疗法是通过诱导病患者特异适度控制系统、增强特异适度可不答来效衡肝癌，可不可用大环境较好。由于乳癌是特异适度原适度最强者的肝癌之一，将近数十年该领域研究广泛， 1995 年特异性 a（IFNa）被同意可用除此以外疗程，2011 年开始特异适度安全地抑制剂逐渐兴起，这些特异适度疗法有更很低的自由基赴援、极短的无病肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 特异性

IFNa 疗程末期乳癌的功效并未得不到证实，FDA 同意 IFNa 可用除此以外疗程是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对照 次测试（RCT），该次测试说明了很低剂量 IFNa 都能延长无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该研究的样本量相较较小（n = 280）且研究说明了药品毒适度很强。之后的 RCTs 和其他研究都未能证实 IFNa 能延长远期无移往肉食动物（DMFS）和 OS。

该药品值得注意争议的另一个原因就是其严重的毒适度功用严重降低了病患者的肉食动物质量。更大幅度研究可不作出贡献标识受益于 IFN 疗程的亚组人群，以避免无受惠人群接受过分的疗程。现今发现PEG（IFN-a-2b）其实能延长 IIb/III-N1 期和呼吸道型病患者的 RFS 和 DMFS。

注记 1 正在同步进行或收尾的很低风险乳癌除此以外疗程的 III 期乳腺癌

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b对照观察适度研究西端OS, RFS, QoL, 毒适度正常R已完成时间段20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹单效

对照1年很低剂量重一新组建IFN-a 2b西端

OS, RFS, QoL, 毒适度

正常

C

已完成时间段

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹单效

对照

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 毒适度

正常

F

已完成时间段

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母单效

对照

1 年很低剂量重一新组建 IFN-a 2b

西端

OS, RFS, QoL, 毒适度

正常

R

已完成时间段

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母单效

对照

阿司匹林

西端

OS, RFS

正常

R

已完成时间段

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹单效和阿司匹林匹配纳武单效

对照

1 年纳武单效和阿司匹林匹配伊匹单效

西端

OS, RFS

正常

C

已完成时间段

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

对照

阿司匹林

西端

OS, RFS, QoL, 安全适度

正常

C

已完成时间段

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

处理过程

1 年近康森尼或曲美替尼

对照

阿司匹林

西端

OS, RFS, 安全适度

正常

C

已完成时间段

2018

除此以外

R-招募，C-停止使用，F-已完成，PEG-PEG化，IFN-特异性，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物疗程

2) 狂犬病

乳癌狂犬病可诱导持续适度的特异适度自由基以阻止移往。乳癌蛋白注记近多种不同的无关效体，最理想的狂犬病是能构成所有无关效体供效体递呈蛋白（APC）标识并诱导充分的特异适度可不答。20世纪效体异质适度和诱导的特异适度抑制相较较强，此时狂犬病意味著更好地值得注意。

利用自体蛋白产生的狂犬病是迥然不同的个体化疗程，但制备这些狂犬病历时很短，这给同种样狂犬病的可不可用留下了空间。既往乳腺癌说明了现今的同种样狂犬病的欠佳，有些甚至意味著有害，而自体狂犬病大环境较好，2014 年 Wilgenhof 等利用自体细胞体状蛋白（DC）疗程 III/IV 期术后病患者，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 病患者无病肉食动物且有约 50% 的病患者存活。

3) 效 CTLA-4 效体

蛋白毒适度 T 蛋白无关效体 4（CTLA-4）是特异适度安全地受体抑制剂，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 蛋白功能，进而削弱病患者自身的特异适度自由基。伊匹单效可以受阻 CTLA-4 功用，促进 T 蛋白活化和凋亡。临床医师必须警惕伊匹单效的阿司匹林，最常见于的不良自由基之外很低血压、结肠炎、内分泌控制系统副自由基（如垂体机能与日俱增、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、溃疡和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外说明了伊匹单效显着提很低 III-IV 期病患者中所位 OS，28.5% 的病患者结核病得不到了控制。因此西欧食品管理局（EMA）于 2011 年同意伊匹单效可用 III 和 IV 期不可不切除乳癌病患者的疗程。现今有数项乳腺癌仍在同步进行，以研究不同剂量伊匹单效针对不同再行病患者的。

4) 效 PD-1 效体

程序适度幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白注记面的 T 蛋白共抑制受体。正常组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后都能抑制过度的特异适度可不答，维持特异适度耐受。乳癌蛋白注记近 PD-L1 都能抑制 T 蛋白活化和凋亡，效 PD-1 效体都能受阻这一功用。

来得伊匹单效，效 PD-1 效体的阿司匹林较少发生但毒适度相当，主要的阿司匹林之外很低血压、结肠炎、肝炎甚至败血症、内分泌结核病、肾炎、预后与日俱增以及溃疡、瘙痒症等皮肤毒适度自由基。

2015 年 EMA 同意效 PD-1 效体纳武单效和帕母单效可用疗程不可不切除的 IIIc 和 IV 期乳癌，月初 FDA 同意联合可不可用纳武单效和伊匹单效疗程末期乳癌。研究证实纳武单效显着提很低 BRAF 野生型病患者的 OS 和 PFS，随后研究课题开展了数项无关乳腺癌尤其效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体可用可切除末期乳癌病患者的，现今次测试仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 抑制剂

约 50% 的乳癌病患者值得注意 BRAF 适度状，适度状与光照有关。诱导的苏氨酸激酶 BRAF 通过诱导丝裂原活化转移酶（MAPK）通路在蛋白凋亡中所发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究说明了 BRAF 抑制剂威罗菲尼和近康森尼都能所致 III-IV 期 BRAF 适度状的病患者产生浓烈的可不答，但 6～8 月初后病患者都会出现病毒性和结核病进展，这种病毒性大多是由于 BRAF 再诱导或 MEK 适度状（参看图 2）。

联合可不可用 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂都能延长 PFS 和 OS，减低自由基赴援。常见于的药品副自由基之外关节炎、疲惫、脱发、恶心和很低血压，BRAF 抑制剂还能所致肤危及，如溃疡、乳胶、过度角化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 抑制剂发生病毒性的原理

一新除此以外疗程

一新除此以外疗程不仅能改善实体的预后，还能提很低疗程切除赴援和局部控制赴援，其都能通过监测自由基和术后病理同步进行评估，对一新除此以外疗程不可不答的病患者可以改用更合适的处理过程。很低风险乳癌的一新除此以外疗程还处在20世纪过渡阶段，以特异适度疗程集中于，之外特异性、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 抑制剂、T-VEC，无关乳腺癌仍在同步进行中所。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被同意可用疗程末期乳癌。T-VEC 都能在蛋白中所克隆并性刺激这些蛋白产生粒蛋白-巨噬蛋白平野性刺激因子（GM-CSF），当这些蛋白乙烯时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（一新）除此以外疗程在末期乳癌的较好引发了广泛的关注，大家都在翘首期待 III 期乳腺癌的验证结果，鉴于后半期次测试观察到的不良血案严重影响病患者生活质量，在关注 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的评估。

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编辑： 汪宇慧